中科院昆明植物研究所肖国志课题组：巧用一锅法合成寡糖

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一锅糖苷化反应是一种高级的糖化学合成技术。不像传统的糖苷化反应方法，在合成寡糖时，需要繁琐的保护和去保护操作，一锅糖苷化反应不仅避免了糖苷化反应之间的后处理和中间体的纯化，而且大大减少了化学废弃物，同时大大加快了糖类化合物的合成。尽管如此，由于糖苷化反应过程中区域和立体选择性的问题，进行一锅糖苷化反应仍然非常有挑战性。

正交一锅糖苷化反应是一锅糖苷化反应中最受欢迎的策略之一。正交一锅糖苷化反应主要是基于硫苷，已经被开发用于两步一锅糖苷化反应合成一些具有重要生理活性的寡糖和糖缀物。虽然硫苷基于的正交一锅糖苷化反应得到了成功的应用，但是，其存在三个主要问题：（1）苷元转移的问题；（2）离去基团高亲电性的问题；（3）硫醇味道大的问题。这样就大大限制了硫苷基于的正交一锅糖苷化反应的应用范围。而且，多步的正交一锅糖苷化反应例子被报道地也非常之少。最近，中国科学院昆明植物研究所肖国志课题组报道了一种新的和高效的基于糖基邻炔基苯甲酸酯的正交一锅糖苷化反应（图1），解决了之前硫苷基于的正交一锅糖苷化反应的苷元转移、离去基团高亲电性和硫醇味道大的三个主要问题。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00617）。

图1. 基于糖基ABz的正交一锅糖苷化反应

（来源：Org. Lett.）

糖基邻炔基苯甲酸酯（ABz）是上海有机化学研究所俞飚课题组2008年报道的一种新型糖基给体。此俞氏糖苷化反应条件温和，已经被广泛地运用于复杂寡糖和糖缀物的全合成中。由于糖基ABz的亲核性要远小于硫苷，稳定的异香豆素为离去基团，无臭味的邻炔基苯甲酸为起始原料，作者预见基于糖基ABz的正交一锅糖苷化反应可以解决硫苷基于的正交一锅糖苷化反应存在的三个主要问题。

作者系统地考察了糖基ABz与不同离去基团的正交性（图2）。当糖基ABz作为双官能团受体，三氯乙酰亚胺酯（TCAI）和N-苯基三氟乙酰亚胺酯（PTFAI）分别作为给体时，S-苯并恶唑基（SBox）糖苷、S-噻唑啉基（STaz）糖苷和糖基异奎宁酸酯（IQC）可以被选择性活化，以优秀收率得到相应的二糖。

图2. 糖基ABz作为双官能团受体，选择性活化其他离去基团

（来源：Org. Lett.）

图3. 其他离去基团作为双官能团受体，选择性活化糖基ABz

（来源：Org. Lett.）

随后，作者考察活化糖基ABz作为给体时，其他离去基团是否可以稳定存在（图3）。结果表明，disarmed硫苷可以顺利地生成相应的二糖，然而，armed硫苷糖苷化产率较低，甚至得到混合物，从而暴露出硫苷苷元转移等问题。Armed和disarmed的正戊烯基（n-Pen）糖苷都可以顺利生成相应的二糖。

图4. 基于糖基ABz的正交一锅糖苷化反应

（来源：Org. Lett.）

考察完糖基ABz与不同离去基团的正交性之后，作者将糖基ABz与不同的离去基团结合进行一锅的糖苷化反应，生成各种各样的具有重要生理活性的寡糖（图4）。

以上研究成果以“Orthogonal one-pot synthesis of oligosaccharides based on glycosylortho-alkynylbenzoates”为题发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00617）。文章第一作者为张云琴博士研究生。研究得到了中国科学院百人计划和昆明植物研究所启动基金的资助。